Setiap tahun, pakar kesehatan global dihadapkan pada keputusan berisiko tinggi: Jenis influenza mana yang sebaiknya dimasukkan ke dalam vaksin musiman berikutnya? Pilihan harus dibuat berbulan-bulan sebelumnya, jauh sebelum musim flu dimulai, dan hal ini sering kali terasa seperti berpacu dengan waktu. Jika strain yang dipilih cocok dengan strain yang beredar, kemungkinan besar vaksin tersebut akan sangat efektif. Namun jika prediksi tersebut meleset, perlindungan terhadap penyakit akan menurun secara signifikan, sehingga menyebabkan penyakit (yang mungkin dapat dicegah) dan membebani sistem layanan kesehatan.
Tantangan ini semakin akrab bagi para ilmuwan pada tahun-tahun pandemi Covid-19. Pikirkan kembali masa-masa (dan berulang-ulang kali), ketika varian-varian baru muncul tepat ketika vaksin mulai diperkenalkan. Influenza berperilaku seperti sepupu yang gaduh dan serupa, bermutasi terus-menerus dan tidak dapat diprediksi. Hal ini membuat kita sulit untuk tetap menjadi yang terdepan, dan karenanya lebih sulit merancang vaksin yang tetap bersifat protektif.
Untuk mengurangi ketidakpastian ini, para ilmuwan di Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) MIT dan Klinik Abdul Latif Jameel untuk Pembelajaran Mesin di Kesehatan MIT berupaya membuat pemilihan vaksin lebih akurat dan tidak terlalu bergantung pada dugaan. Mereka menciptakan sistem AI yang disebut VaxSeer, yang dirancang untuk memprediksi jenis flu dominan dan mengidentifikasi kandidat vaksin yang paling protektif, beberapa bulan sebelumnya. Alat ini menggunakan model pembelajaran mendalam yang dilatih berdasarkan urutan virus dan hasil uji laboratorium selama beberapa dekade untuk menyimulasikan bagaimana virus flu mungkin berevolusi dan bagaimana vaksin akan merespons.
Model evolusi tradisional sering kali menganalisis pengaruh mutasi asam amino tunggal secara independen. “VaxSeer mengadopsi model bahasa protein besar untuk mempelajari hubungan antara dominasi dan efek kombinatorial mutasi,” jelas Wenxian Shi, mahasiswa PhD di Departemen Teknik Elektro dan Ilmu Komputer MIT, peneliti di CSAIL, dan penulis utama makalah baru tentang karya tersebut. “Tidak seperti model bahasa protein yang mengasumsikan distribusi varian virus secara statis, kami memodelkan pergeseran dominasi dinamis, sehingga lebih cocok untuk virus yang berevolusi dengan cepat seperti influenza.”
Sebuah laporan akses terbuka tentang penelitian ini diterbitkan hari ini di Pengobatan Alam.
Masa depan flu
VaxSeer memiliki dua mesin prediksi inti: mesin yang memperkirakan seberapa besar kemungkinan setiap jenis virus menyebar (dominasi), dan mesin lainnya yang memperkirakan seberapa efektif suatu vaksin akan menetralisir jenis virus tersebut (antigenisitas). Bersama-sama, ketiga hal tersebut menghasilkan skor cakupan yang diprediksi: ukuran ke depan mengenai seberapa baik suatu vaksin dapat bekerja melawan virus di masa depan.
Skala skor dapat berkisar dari negatif tak terhingga hingga 0. Semakin mendekati skor 0, semakin baik kecocokan antigenik antara strain vaksin dengan virus yang beredar. (Anda dapat membayangkannya sebagai hal negatif dari semacam “jarak”.)
Dalam studi retrospektif selama 10 tahun, para peneliti mengevaluasi rekomendasi VaxSeer dibandingkan dengan rekomendasi yang dibuat oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) untuk dua subtipe flu utama: A/H3N2 dan A/H1N1. Untuk A/H3N2, pilihan VaxSeer mengungguli pilihan WHO dalam sembilan dari 10 musim, berdasarkan skor cakupan empiris retrospektif (metrik pengganti efektivitas vaksin, dihitung dari dominasi yang diamati dari musim lalu dan hasil uji HI eksperimental). Tim menggunakan data ini untuk mengevaluasi pemilihan vaksin, karena efektivitas hanya tersedia jika vaksin benar-benar diberikan kepada masyarakat.
Untuk A/H1N1, kinerjanya mengungguli atau menyamai WHO dalam enam dari 10 musim. Dalam satu kasus penting, pada musim flu tahun 2016, VaxSeer mengidentifikasi jenis virus yang baru dipilih oleh WHO pada tahun berikutnya. Prediksi model ini juga menunjukkan korelasi yang kuat dengan perkiraan efektivitas vaksin di dunia nyata, seperti yang dilaporkan oleh CDC, Jaringan Pengawasan Praktisi Sentinel Kanada, dan program I-MOVE Eropa. Perkiraan skor cakupan VaxSeer selaras dengan data kesehatan masyarakat mengenai penyakit terkait flu dan kunjungan medis yang dicegah dengan vaksinasi.
Jadi bagaimana sebenarnya VaxSeer memahami semua data ini? Secara intuitif, model ini pertama-tama memperkirakan seberapa cepat suatu jenis virus menyebar dari waktu ke waktu menggunakan model bahasa protein, dan kemudian menentukan dominasinya dengan memperhitungkan persaingan di antara berbagai jenis virus.
Setelah model menghitung wawasannya, wawasan tersebut dimasukkan ke dalam kerangka matematika berdasarkan sesuatu yang disebut persamaan diferensial biasa untuk mensimulasikan penyebaran virus dari waktu ke waktu. Untuk antigenisitas, sistem memperkirakan seberapa baik kinerja strain vaksin tertentu dalam uji laboratorium umum yang disebut uji penghambatan hemaglutinasi. Hal ini mengukur seberapa efektif antibodi dapat menghambat virus untuk berikatan dengan sel darah merah manusia, yang merupakan proksi yang banyak digunakan untuk kecocokan antigenik/antigenisitas.
Melampaui evolusi
“Dengan memodelkan bagaimana virus berevolusi dan bagaimana vaksin berinteraksi dengannya, alat AI seperti VaxSeer dapat membantu pejabat kesehatan mengambil keputusan yang lebih baik dan lebih cepat – dan tetap selangkah lebih maju dalam persaingan antara infeksi dan kekebalan,” kata Shi.
VaxSeer saat ini hanya berfokus pada protein HA (hemagglutinin) virus flu, antigen utama influenza. Versi masa depan dapat menggabungkan protein lain seperti NA (neuraminidase), dan faktor-faktor seperti riwayat kekebalan, batasan produksi, atau tingkat dosis. Penerapan sistem ini pada virus lain juga memerlukan kumpulan data yang besar dan berkualitas tinggi yang melacak evolusi virus dan respons imun – data yang tidak selalu tersedia untuk umum. Namun tim tersebut saat ini sedang mengerjakan metode yang dapat memprediksi evolusi virus dalam rezim data rendah yang dibangun berdasarkan hubungan antar keluarga virus
“Mengingat kecepatan evolusi virus, pengembangan terapi saat ini sering kali tertinggal. VaxSeer adalah upaya kami untuk mengejar ketinggalan,” kata Regina Barzilay, Profesor Terhormat bidang AI dan Kesehatan di Fakultas Teknik MIT, pimpinan AI di Jameel Clinic, dan peneliti utama CSAIL.
“Makalah ini mengesankan, tetapi yang mungkin lebih menggairahkan saya adalah pekerjaan berkelanjutan tim dalam memprediksi evolusi virus di lingkungan dengan data rendah,” kata Asisten Profesor Jon Stokes dari Departemen Biokimia dan Ilmu Biomedis di Universitas McMaster di Hamilton, Ontario. “Implikasinya jauh melampaui influenza. Bayangkan kita bisa mengantisipasi bagaimana bakteri yang resistan terhadap antibiotik atau kanker yang resistan terhadap obat bisa berevolusi, dan keduanya bisa beradaptasi dengan cepat. Pemodelan prediktif semacam ini membuka cara berpikir baru yang kuat tentang bagaimana penyakit berubah, memberi kita peluang untuk tetap selangkah lebih maju dan merancang intervensi klinis sebelum pelarian diri menjadi masalah besar.”
Shi dan Barzilay menulis makalah dengan postdoc MIT CSAIL Jeremy Wohlwend ’16, MEng ’17, PhD ’25 dan afiliasi CSAIL terbaru Menghua Wu ’19, MEng ’20, PhD ’25. Pekerjaan mereka sebagian didukung oleh Badan Pengurangan Ancaman Pertahanan AS dan Klinik Jameel MIT.
