Meskipun banyak bisnis terus mencari aplikasi AI yang mematikan, para ahli biokimia telah menemukannya. Penerapannya adalah pelipatan protein. Minggu ini menandai peringatan lima tahun dari debut Alpha Fold 2, sistem AI yang dibuat oleh Google Pikiran Dalam yang dapat memprediksi struktur suatu protein dari urutan DNA-nya dengan tingkat akurasi yang tinggi.
Dalam lima tahun itu, Lipat Alfa 2 dan model AI penerusnya telah menjadi alat penelitian biokimia yang mendasar dan ada di mana-mana seperti mikroskop, cawan petri, dan pipet. Model AI telah mulai mengubah cara para ilmuwan mencari obat-obatan baru, sehingga menjanjikan pengembangan obat yang lebih cepat dan sukses. Dan mereka mulai membantu para ilmuwan mencari solusi untuk segala hal mulai dari polusi laut hingga menciptakan tanaman yang lebih tahan terhadap perubahan iklim.
“Dampaknya benar-benar melebihi ekspektasi kami,” kata John Jumper, ilmuwan senior Google DeepMind yang memimpin tim prediksi struktur protein perusahaan. Harta benda. Pada tahun 2024, Jumper dan salah satu pendiri serta CEO Google DeepMind Demis Hassabis berbagi Hadiah Nobel Kimia atas karya mereka dalam menciptakan AlphaFold 2.
Mempelajari cara menggunakan AlphaFold untuk membuat prediksi struktur protein kini diajarkan sebagai alat standar bagi banyak mahasiswa biologi tingkat pascasarjana di seluruh dunia. “Ini hanyalah bagian dari pelatihan untuk menjadi ahli biologi molekuler,” kata Jumper.
Harta benda mencatat upaya Google DeepMind untuk memecahkan apa yang dikenal sebagai “masalah pelipatan protein”. cerita fitur tahun 2020. Protein memiliki bentuk fisik yang kompleks, dan sebelum Alphafold, mendeskripsikan bentuk tersebut memerlukan eksperimen laboratorium yang memakan waktu dan mahal.
Perusahaan akhirnya memecahkan masalah tersebut dengan menggunakan Transformer, sejenis AI yang merupakan mesin chatbot populer seperti ChatGPT. Namun alih-alih melatih Transformer pada teks untuk menghasilkan kata berikutnya yang paling mungkin, model AI dilatih pada database rangkaian DNA protein dan struktur protein yang diketahui, serta informasi tentang rangkaian DNA mana yang tampaknya berevolusi bersama, karena hal ini memberikan petunjuk mengenai struktur protein. Kemudian diminta untuk memprediksi struktur protein.
“Kadang-kadang saya harus menyadari bahwa, oh, itu benar-benar berhasil. Ada banyak sekali alasan mengapa kita bisa gagal,” kata Pushmeet Kohli, wakil presiden penelitian di Google DeepMind yang memimpin upaya penerapan AI pada sains.
Kohli juga mengatakan bahwa AlphaFold membuktikan bahwa AI tidak hanya dapat menghasilkan banyak uang bagi perusahaan teknologi tetapi juga dapat berkontribusi pada sains dan, pada akhirnya, kemajuan umat manusia. “AlphaFold benar-benar menegaskan prinsip dasar dan visi bahwa jika kita mengembangkan teknologi ini, kecerdasan buatan ini, hal apa yang paling berarti bagi umat manusia? Dan saya pikir sains adalah kasus penggunaan yang sempurna untuk AI. Saya tidak akan mengatakan bahwa ini adalah satu-satunya kasus penggunaan, tetapi ini jelas merupakan kasus penggunaan yang paling menarik.”
Dari 180.000 struktur protein menjadi 240 juta
Protein adalah rantai panjang asam amino yang bertindak sebagai mesin kehidupan, mengendalikan sebagian besar proses biologis. Fungsi protein bergantung pada bentuknya. Ketika sel memproduksi protein, asam amino secara spontan terlipat menjadi struktur kusut dan bengkok, dengan kantong dan tonjolan, dan terkadang ekor panjang.
Hukum kimia dan fisika menentukan pelipatan ini. Itu sebabnya ahli kimia pemenang Hadiah Nobel Christian Anfinsen pada tahun 1972 mendalilkan bahwa DNA sajalah yang harus sepenuhnya menentukan struktur akhir suatu protein. Itu adalah dugaan yang luar biasa. Pada saat itu, belum ada satu pun genom yang diurutkan. Namun teori Anfinsen meluncurkan seluruh subbidang biologi komputasi dengan tujuan menggunakan matematika kompleks, alih-alih eksperimen empiris, untuk memodelkan protein. Masalahnya adalah, terdapat lebih banyak kemungkinan struktur protein daripada jumlah atom di alam semesta, sehingga memodelkannya, bahkan dengan komputer berdaya tinggi, sangatlah sulit.
Sebelum AlphaFold 2, satu-satunya cara bagi ilmuwan untuk mengetahui struktur protein dengan pasti adalah melalui salah satu dari beberapa proses eksperimental yang mahal dan panjang. Akibatnya, para ilmuwan hanya berhasil menentukan struktur sekitar 180.000 protein sebelum AlphaFold 2. Metode berbasis komputer lainnya untuk memprediksi struktur protein hanya akurat sekitar 50%, dan hal ini tidak banyak membantu ahli biokimia, terutama karena mereka tidak memiliki cara untuk mengetahui sebelumnya kapan suatu prediksi dapat dipercaya.
Berkat AlphaFold 2, kini terdapat lebih dari 240 juta protein yang strukturnya telah diprediksi. Ini mencakup setiap protein yang diproduksi tubuh manusia serta protein yang terlibat dalam penyakit utama manusia, seperti Covid, malaria, dan penyakit Chagas.
Google DeepMind membuat AlphaFold 2 tersedia secara gratis bagi para peneliti untuk diunduh dan dijalankan di komputer mereka sendiri. Namun, agar prediksinya lebih mudah diakses, mereka juga membuat server berbasis internet di mana para peneliti dapat mengunggah rangkaian DNA untuk protein dan mendapatkan kembali prediksi struktur. Dan Google DeepMind membuat prediksi struktur untuk hampir setiap protein yang diketahui dan menyimpannya dalam database yang dijalankan oleh Institut Bioinformatika Eropa milik Laboratorium Biologi Molekuler Eropa, yang berlokasi di luar Cambridge, Inggris.
Sejauh ini, lebih dari 3,3 juta orang telah menggunakan AlphaFold 2 hingga saat ini. Karya asli AlphaFold telah dikutip langsung di lebih dari 40.000 makalah akademis, dengan 30% di antaranya berfokus pada studi berbagai penyakit. Sebuah studi menemukan bahwa model AI telah berkontribusi secara langsung atau tidak langsung terhadap sekitar 200.000 publikasi penelitian. Alat ini juga telah disebutkan di lebih dari 400 permohonan paten yang berhasil, menurut data dari Google DeepMind.
Pelompat memberitahu Harta benda dia sangat puas dengan cara para ilmuwan menggunakan AlphaFold untuk menemukan kunci proses kehidupan “di mana mereka bahkan tidak tahu apa yang harus dicari.” Misalnya, para ilmuwan baru-baru ini menggunakan AlphaFold untuk membantu menemukan kompleks protein yang sebelumnya tidak diketahui yang penting untuk memungkinkan sperma membuahi sel telur.
Andrea Paulli, ahli biokimia di Research Institute of Molecular Pathology di Wina, Austria, yang menemukan protein pada permukaan sperma, mengatakan kepada jurnal sains Alam bahwa timnya menggunakan AlphaFold 2 “untuk setiap proyek” karena “mempercepat penemuan.”
Mengungkap misteri kehidupan, mulai dari penyakit jantung hingga lebah madu
Di antara penemuan yang berperan dalam AlphaFold adalah menentukan struktur protein kunci pada inti lipoprotein densitas rendah, atau LDL, yang lebih dikenal sebagai “kolesterol jahat” dan merupakan kontributor utama penyakit jantung. Protein tersebut, yang disebut apoB100, sebelumnya belum dapat dipetakan karena ukurannya yang besar dan interaksinya yang kompleks dengan protein lain. Namun dua ilmuwan di Universitas Missouri menggabungkan metode pencitraan—mikroskop elektron kriogenik—dengan prediksi AlphaFold untuk menemukan struktur apoB100. Hal ini pada gilirannya dapat membantu para ilmuwan menemukan pengobatan yang lebih baik untuk kolesterol tinggi.
Ilmuwan lain telah menggunakan AlphaFold untuk menemukan struktur Vitellogenin, protein yang memainkan peran penting dalam sistem kekebalan lebah madu. Harapannya adalah mengetahui struktur protein dapat membantu para ilmuwan lebih memahami penurunan populasi lebah madu secara global dan mungkin menghasilkan modifikasi genetik yang dapat menghasilkan lebih banyak spesies lebah yang tahan penyakit.
Keakuratan keseluruhan prediksi AlphaFold bervariasi tergantung pada jenis protein. Namun AlphaFold juga memberikan skor keyakinan yang memberi para ilmuwan beberapa indikasi apakah mereka harus memercayai prediksi AI untuk struktur bagian protein tertentu. Untuk protein manusia, sekitar 36% prediksinya memiliki tingkat keyakinan tinggi, sedangkan untuk bakteri E.coli, AlphaFold memiliki skor keyakinan tinggi untuk strukturnya pada sekitar 73% kasus.
Beberapa protein memiliki daerah yang disebut “tidak teratur secara inheren” karena bentuknya sangat bervariasi bergantung pada zat dan protein lain yang mengelilinginya. Baik metode pencitraan empiris maupun model berbasis AI tidak memberikan informasi yang baik tentang seperti apa wilayah yang tidak teratur ini nantinya. (Lipat Alfa 3model AI yang lebih canggih yang diluncurkan Google DeepMind pada tahun 2024 terkadang—tetapi tidak selalu—memprediksi bagaimana wilayah yang tidak teratur ini akan berikatan dengan protein atau molekul lain.)
Dampak AlphaFold terhadap penemuan obat belum terbukti
AlphaFold kemungkinan besar akan berdampak besar pada penemuan obat, meskipun hingga saat ini, sulit untuk menilai seberapa besar perbedaan yang dihasilkan model AI. Dalam satu kasus, para ilmuwan menggunakan AlphaFold untuk menemukan dua obat yang disetujui FDA yang dapat digunakan kembali untuk mengobati penyakit Chagas, penyakit parasit tropis yang menginfeksi hingga 7 juta orang setiap tahunnya dan mengakibatkan lebih dari 10.000 kematian per tahun.
Jumper mengatakan bahwa sampai batas tertentu model AI penerus AlphaFold 2 kemungkinan akan memainkan peran yang lebih langsung dalam penemuan obat dibandingkan alat prediksi struktur aslinya. AlphaFold 3, misalnya, tidak hanya memprediksi struktur protein tetapi juga beberapa aspek penting tentang bagaimana protein berikatan satu sama lain dan dengan molekul kecil. Hal ini penting karena sebagian besar obat merupakan molekul kecil yang berikatan dengan lokasi target pada protein untuk mengubah fungsinya, atau, dalam beberapa kasus, merupakan protein itu sendiri. Sementara itu, AlphaFold Multimer, perpanjangan dari AlphaFold 2, memprediksi interaksi protein-protein yang juga dapat membantu perancangan obat.
Google DeepMind telah memisahkan perusahaan sejenisnya yang bernama Isomorfis yaitu menggunakan AlphaFold 3 dan alat lain untuk merancang obat. Ini memiliki kemitraan dengan Novartis Dan Eli Lilymeskipun mereka belum mengumumkan secara terbuka kandidat obat yang sedang mereka kerjakan. AlphaFold 3 tersedia untuk peneliti akademis secara gratis, tetapi entitas komersial di luar Isomorphic dan Google tidak diperbolehkan menggunakan perangkat lunak tersebut.
Google DeepMind juga menciptakan model AI yang disebut AlphaProteo yang dapat merancang protein baru dengan sifat pengikatan tertentu. Dan laboratorium AI menciptakan sistem yang disebut AlphaMissense yang dapat memprediksi betapa berbahayanya mutasi genetik satu titik, yang dapat membantu para ilmuwan memahami akar penyebab banyak penyakit dan berpotensi menemukan pengobatan, termasuk kemungkinan terapi gen.
Jumper mengatakan bahwa dia secara pribadi tertarik untuk mengeksplorasi apakah model bahasa besar, seperti AI Gemini Google, dapat berperan dalam sains. Beberapa startup AI telah mulai bereksperimen dengan LLM yang memungkinkan ilmuwan menentukan fungsi suatu protein dan kemudian LLM mengeluarkan resep DNA untuk protein tersebut. (Ini masih harus diuji secara eksperimental untuk melihat apakah mereka benar-benar bekerja.) Namun Jumper mengatakan dia agak skeptis terhadap seberapa baik LLM semacam ini bekerja dalam merancang protein yang sangat baru. Jumper mengatakan dia juga mengetahui bahwa beberapa orang pada dasarnya telah membuat front-end chatbot untuk AlphaFold, tetapi dia mengatakan ini “tidak terlalu menarik.”
Sebaliknya, katanya, yang menggairahkannya adalah gagasan untuk menggunakan kekuatan LLM untuk mengembangkan hipotesis baru dan merancang eksperimen baru untuk mengujinya. DeepMind telah menciptakan prototipe “ilmuwan AI” berdasarkan Gemini yang dapat melakukan beberapa hal ini. Namun Jumper mengatakan menurutnya konsep tersebut memiliki potensi lebih besar. “Kumpulan data yang sangat menarik dan kumpulan data yang sangat besar adalah keseluruhan literatur ilmiah,” katanya.
